Учеными из Самарского филиала ФИАН впервые предложены условия послойного синтеза объемных изделий из никелида титана, применение которых имеет важное значение для решения различных вопросов медицины, например, в тканевой инженерии, имплантологии, контролируемой доставке лекарств и многих других. Об исследованиях группы «ФИАН-информ» рассказал научный руководитель проекта, старший научный сотрудник ФИАН, доктор физико-математических наук Игорь Владимирович Шишковский.

    Уже давно наука развивается в направлении интеграции различных ее областей для решения задач, которые ранее казались неразрешимыми. Одним из таких примеров успешной интеграции стал союз медицины и лазерной физики. Например, для нас уже вполне привычными стали лазерные скальпели, применяемые в офтальмологии, хирургии, и др. Но есть и другое направление такого союза, которое сейчас довольно-таки быстро набирает обороты, позволяя уже регенеративной медицине выходить на новый уровень: от формирования и восстановления поврежденных или утраченных тканей «в пробирке» к их созданию напрямую в самом организме, in vivo.

    Это направление медицины называется тканевой инженерией. Образно говоря, пациенту «вырастят», например, новый участок кости предплечья взамен утраченного. И эта идея довольно-таки проста и вполне реализуема. Для «программирования» необходимой структуры и формы кости создается трехмерный пористый каркас, напоминающий по структуре губку – матрикс, на котором в дальнейшем, как на скелете, происходит прорастание клеток и формирование тканей. В поры 3D-матрикса вносятся клетки самого пациента, из которых и осуществляется рост ткани. Чаще всего, это – стволовые клетки, но может использоваться и другой клеточный материал. В дальнейшем, по истечении времени, необходимого на формирование новой кости (мышцы), матриксы либо остаются вживленными в структуру новой ткани, либо, если они сделаны из биорезорбирующих полимеров, полностью растворяются, оставляя лишь восстановленную ткань.

    Рассказывает Игорь Владимирович: «Задача моделирования специфичной и строго индивидуальной структуры 3D тканеподдерживающего матрикса должна решаться при условии выполнения ряда принципиальных требований к этому изделию. Во-первых, матрикс должен восполнять сложные анатомические дефекты пациента. Во-вторых, материал матрикса должен способствовать регенерации тканей в месте дефекта. В-третьих, дизайн поверхности матрикса должен соответствовать реальной «архитектуре» индивидуума в месте повреждения. И, наконец, 3D-конструкция должна выдерживать нагрузки в месте замещения либо за счет прочной фиксации к кости, либо при условии прорастания соединительных тканей – это называется проблемой остеоинтеграции»

    Учитывая, что имплантам и матриксам приходится нести на себе ощутимую нагрузку, взамен утраченных кости или мышцы, то к материалам для их изготовления, помимо биосовместимости, предъявляется еще и много других требований. Среди металлов, которые используются для имплантации, доля титана и его сплавов, наилучших для имплантологии, в смысле биосовместимости и удельной прочности, составляет примерно 50 %. Однако одним из наиболее перспективных материалов для имплантов, с медицинской точки зрения, считается никелид титана (интерметаллидная фаза – NiTi) или нитинол.

    «Нитинол, по своим характеристикам имеет очень большой потенциал в биомедицине. Присущие ему свойства биосовместимости, суперпластичности, демпфирования, высокой коррозионной стойкости и уникального эффекта памяти формы, позволяют говорить о его применении не только в имплантологии, но и в тканевой инженерии, в создании биомедицинских микросистем доставки лекарств и многих других приложениях» – поясняет Игорь Владимирович.

    Нитинол уже давно применяется в качестве имплантов, но до сих пор их изготовление велось лишь в виде литых форм, которые требовали затем дальнейшей доработки, в соответствии с индивидуальными параметрами пациента. Понятно, что результаты и скорость этой доработки (точность формирования поверхности, изменение шероховатости поверхности и т.п.) сильно зависят от точности настройки соответствующего оборудования и задаваемых параметров. А это, в свою очередь, сильно влияет на успешность результатов установки импланта.

    А между тем во всем мире уже давно развиваются технологии быстрого прототипирования, которые позволяют синтезировать индивидуальные имплантаты с заранее определенной внутренней и/или внешней формой поверхности на основе данных трехмерной компьютерной томографии. Фактически, эти технологии представляют собой 3D-печать модели требуемого участка организма, например, утраченного при травме фрагмента кости и т.п.

    Одной из таких технологий являются современные методы селективного лазерного спекания/плавления (СЛС/П), которые позволяют осуществлять послойное плавление и синтез объемных 3D-изделий для широкого диапазона металлических порошковых материалов и их смесей со значительно различающимися свойствами, включая их температуры плавления. Преимуществом метода является создание готовых к применению, т.е. функциональных имплантов по данным 3D компьютерной томографии, без лишних операций формирования литьевых форм. С помощью СЛС/П возможно получение и беспористых имплантов, и пористых 3D матриксов для нужд регенеративной медицины. Контролирование дизайна внутренней структуры поровых каналов еще на стадии компьютерного моделирования позволяет интенсифицировать прорастание соединительных тканей в пористый матрикс, увеличить площадь соприкосновения (а, следовательно, и механическую прочность) между имплантом и костью. К тому же пористые каналы матрикса могут быть насыщены лекарственными препаратами для активации вживления, предотвращая некроз клеток.

    Однако, с точки зрения производства имплантов из нитинола методами быстрого прототипирования все не так просто. Как пояснил Игорь Владимирович,

«из-за трудности подбора параметров послойного плавления и синтеза объемных изделий из нитинола, он практически не используется в этих направлениях. У медиков до сих пор существовали опасения о возможности высвобождении канцерогенного никеля при СЛП. И хотя опыты по синтезу 3D-изделий из нитинола проводились, но результаты показали, что полученные образцы требуют дополнительной термической обработки. Иначе при дальнейших изменениях температуры, например остывании образца, наблюдались различные деформации, трещины на поверхности и даже разрывы в объеме материала. Конечно же, материал с такими «замечательными» свойствами не мог использоваться, и не только в медицине.»

    Но ученым Самарского филиала ФИАН удалось решить эту задачу. Путем многочисленных экспериментов, исследований физико-химических свойств образцов им удалось найти оптимальные условия получения 3D-изделий из нитинола в едином технологическом процессе, без дальнейшей их «доводки до ума». Причем с возможностью задания необходимых физико-механических и химико-биологических параметров. Рентгенофазовый анализ полученного материала показал отсутствие каких-либо нежелательных примесей в образце, что позволяет его использовать в медицине. А исследования структуры выявили, что полученный учеными образец по микротвердости в 1,5-2 раза превысил аналогичные характеристики для литой структуры нитинола, что указывает на дополнительное упрочнение материала за счет скоростной лазерной закалки, а это позволит использовать такие образцы не только для тканево-инженерных конструкций, но и при имплантации высоконагруженных участков скелета человека в ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, посттравматическом восстановлении разрушенных участков костей.

    «Более того, в ходе совместных физико-биологических исследований нами впервые обнаружено, что для прорастания стволовых клеток в поры не просто важна пористость матрикса, но и размеры этих пор, которые должны быть «соизмеримы» с размерами стволовых клеток ~ 50-100 мкм. Иными словами, чрезмерная (нано!) пористость для стволовых клеток также вредна, как и ее полное отсутствие!» – комментирует Игорь Владимирович.

    Удачные эксперименты по созданию объемных образцов из нитинола с заданными физико-химическими параметрами, а также уникальный эффект памяти формы, присущий сплаву, позволил ученым предложить и уникальную систему доставки лекарств.

    «Мы предлагаем идею контролируемой доставки лекарств за счет термомеханического эффекта памяти формы в пористом никелиде титана. Представьте саморегулируемые (в замкнутом цикле) биосовместимые устройства, обладающие «памятью» и помещенные в живом организме, которые используют состояние больного (т.е. его текущую температуру) для контроля выхода и дозирования лекарства» – поясняет Игорь Владимирович.

    Представим себе заготовку в виде пористого цилиндра. По мере охлаждения образца его можно подвергнуть, например, пластической деформации, придав в окончательном виде определенную форму. При нагреве, без приложения каких-либо дополнительных усилий, благодаря эффекту памяти формы, пористый цилиндр из нитинола «самостоятельно» восстановит свои прежние форму и расстояния между порами. Этот принцип и предлагают использовать авторы разработки.

    Когда человек болеет, температура его тела повышена. В организм помещается нитиноловая капсула (по форме напоминающая пористый цилиндр), призванная транспортировать лекарство к больному участку. По действием повышенной температуры тела эта капсула «вспоминает» свои прежние геометрические характеристики и сжимается (см. рисунок 2а). Расстояние между порами уменьшается, за счет чего происходит выход лекарства из пор. Когда пациент выздоравливает (или просто подействовал препарат), температура его тела снижается, а за счет возвращения цилиндра к «холодной форме» и восстановления размеров между порами, выход лекарственного препарата прекращается (см. рисунок 2б).

    Таким образом, мы получаем не просто систему по доставке лекарства в нужную точку организма. Эта система может осуществлять длительный процесс введения лекарственного препарата в требуемых дозах при определенном состоянии пациента, тем самым увеличивая эффективность проводимого лечения.

    Более того, модельные расчеты показали, чтобы достичь требуемого размера пор, т.е. управлять скоростью выхода лекарств, можно прикладывать разность потенциалов к пористому NiTi образцу извне и изменять его электросопротивление в рассчитанном учеными диапазоне параметров. Другими словами, мы получаем эффективный канал воздействия на работоспособность системы доставки лекарств, что превращает его в полностью управляемое устройство.

    «Конечно же, перспективы применения нитинола в медицинских целях очень интересны. Сейчас мы проводим эксперименты совместно с биологами, которые позволили бы выявить наиболее оптимальные характеристики образцов, с точки зрения эффективности их дальнейшего медицинского использования. Ведь, как мы выяснили, даже от пористости матрикса будет зависеть скорость прорастания тканей, да и будет ли это прорастание вообще. Вслед за биологическими – клинические исследования. А там и до практического применения недалеко. Системы доставки лекарств – это вообще отдельная тема, требующая тщательной проработки. По нашему мнению, подобные био-флюидные МЭМС могут быть использованы многократно.

    Однако, разработанная нами методика получения трехмерных образцов из нитинола интересна не только в медицине. Например, она применима для задач химического катализа. Интересны и физико-химические, электромагнитные свойства этих образцов. Кроме того, разработанная нами методика «лазерной 3D-печати» металлических сплавов может быть применена не только для нитинола, но и для полимеров с нано-включениями титана, кобальта, алюминия, циркония, железа. Некоторые из перечисленных материалов обладают магнитными свойствами, которыми можно управлять, организуя транспортировку таких наночастиц к месту опухоли. А это – новые области применения материалов с новыми, уникальными свойствами» – отметил в заключение Игорь Владимирович.

Е. Любченко, АНИ «ФИАН-информ»